Harvard พบหัวใจที่ปลูกถ่ายปรับอายุตามเจ้าของใหม่ แก่เร็วขึ้นหรือกลับมาอ่อนเยาว์อยู่ที่อายุผู้รับ

หัวใจจากผู้บริจาคที่อายุมาก เมื่อย้ายไปอยู่ในร่างของคนที่อายุน้อยกว่า จะยังแก่ตามเจ้าของเดิม หรือจะปรับตัวตามร่างกายใหม่ คำถามนี้ผูกอยู่กับปัญหาใหญ่ของวงการปลูกถ่ายอวัยวะโดยตรง เพราะหัวใจที่พร้อมใช้มีไม่พอ และแพทย์ยังเลือกหัวใจจากผู้บริจาคที่อายุน้อยเป็นหลัก

ทีมวิจัยจาก Harvard Medical School และ Brigham and Women's Hospital นำโดย Jesse Poganik นักวิจัยด้านความชราภาพ เพิ่งเผยแพร่งานวิจัยฉบับร่าง (Preprint) บน bioRxiv ที่พบว่าหัวใจที่ถูกปลูกถ่ายจะ 'ปรับอายุทางชีวภาพให้เข้ากับร่างของผู้รับ' หัวใจอายุน้อยที่อยู่ในร่างผู้สูงวัยแก่เร็วขึ้น ส่วนหัวใจอายุมากที่อยู่ในร่างที่อายุน้อยกว่ากลับอ่อนเยาว์ลง ทีมวิจัยตั้งชื่อปรากฏการณ์นี้ว่า Biological Age Assimilation หรือการกลืนอายุทางชีวภาพเข้าหาร่างผู้รับ งานนี้ยังไม่ผ่านการตรวจทานโดยผู้ทรงคุณวุฒิ (Peer Review) แต่ชี้ว่าในอนาคตอาจรับหัวใจจากผู้บริจาคที่อายุมากกว่าเกณฑ์ปัจจุบันได้

หัวใจไม่พอ ทั้งที่การปลูกถ่ายเพิ่มขึ้นทุกปี

การปลูกถ่ายหัวใจทำกันบ่อยขึ้นทั่วโลก และทำในผู้ป่วยที่อายุมากขึ้นเรื่อย ๆ ส่วนหนึ่งเพราะคนมีอายุยืนขึ้น ในสหรัฐฯ ปี 2024 มีการปลูกถ่ายหัวใจกว่า 4,500 ครั้ง เพิ่มขึ้นราว 80% จากปี 2013 แต่ในแต่ละปียังมีผู้ป่วยหลายร้อยคนทั่วโลกที่เสียชีวิตระหว่างรออวัยวะ

แรงกดดันนี้ทำให้เกิดความพยายามหลายทาง ทั้งการปลูกถ่ายหัวใจหมูที่ผ่านการดัดแปลงพันธุกรรมให้มนุษย์ และการปรับแนวปฏิบัติในหลายประเทศให้มีหัวใจมนุษย์ใช้ได้มากขึ้น โดยทั่วไปยังแนะนำผู้บริจาคที่อายุไม่เกิน 45 ปี ส่วนผู้บริจาคที่อายุมากกว่านั้นจะได้รับการพิจารณาก็ต่อเมื่อไม่มีสัญญาณของโรคหลอดเลือดหัวใจตีบที่รุนแรง

ถ้าหัวใจที่อายุมากสามารถ 'กลับมาหนุ่ม' ได้ในร่างที่อายุน้อยกว่า เกณฑ์อายุผู้บริจาคก็อาจไม่จำเป็นต้องเข้มงวดเท่าเดิม นี่คือเหตุผลที่งานวิจัยชิ้นนี้ได้รับความสนใจ

อายุทางชีวภาพ (Biological Age) คืออะไร

อายุตามปฏิทินบอกว่าเราเกิดมากี่ปี ส่วนอายุทางชีวภาพ (Biological Age) บอกว่าเซลล์ในร่างกายสะสมความเสียหายจากความชรามาแล้วมากแค่ไหน คนสองคนที่อายุ 50 ปีเท่ากันจึงอาจมีอายุทางชีวภาพต่างกันได้ และอวัยวะแต่ละส่วนในร่างเดียวกันก็อาจแก่ไม่เท่ากัน

วิธีวัดที่นักวิจัยนิยมใช้คือการดูเมทิลเลชันของดีเอ็นเอ (DNA Methylation) ซึ่งเป็นการเติมหรือลบสารเคมีขนาดเล็กที่เรียกว่าหมู่เมทิล (Methyl Group) ลงบนดีเอ็นเอ หมู่เมทิลเหล่านี้ทำหน้าที่คล้ายป้ายกำกับที่ช่วยเปิดปิดการทำงานของยีน และรูปแบบของมันเปลี่ยนไปตามอายุอย่างค่อนข้างคาดเดาได้ นักวิทยาศาสตร์จึงพัฒนานาฬิกาอีพิเจเนติกส์ (Epigenetic Clock) ขึ้นมาอ่านรูปแบบนี้แล้วประเมินเป็นอายุทางชีวภาพ

งานนี้ใช้นาฬิกาอีพิเจเนติกส์ 3 ตัว ได้แก่ Horvath Pan-tissue Clock และนาฬิกาสากลสำหรับสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (Universal Mammalian Clock) รุ่นที่ 2 และ 3 โดยตรวจระดับเมทิลเลชันในดีเอ็นเอราว 320,000 ตำแหน่งที่สัมพันธ์กับความเสียหายของเซลล์จากความชรา

ผลการศึกษา 3 ส่วนหลัก

1. หนูที่มีหัวใจสองดวง

ทีมวิจัยเริ่มจากหนู 3 กลุ่มอายุ คือหนูอายุน้อย (3 เดือน) วัยกลางคน (1 ปี) และสูงวัย (1.5 ถึง 1.67 ปี) แล้วปลูกถ่ายหัวใจดวงที่สองสลับกันข้ามทุกกลุ่มอายุ กลุ่มละ 4 ถึง 5 ตัว วิธีนี้เรียกว่าการปลูกถ่ายหัวใจนอกตำแหน่งเดิม (Heterotopic Heart Transplantation) คือหนูยังมีหัวใจเดิมของตัวเองอยู่ และมีหัวใจที่ปลูกถ่ายเชื่อมกับระบบไหลเวียนเลือดอีกดวงหนึ่ง หัวใจเดิมจึงกลายเป็นตัวเปรียบเทียบที่อยู่ในร่างเดียวกัน หนูทั้งหมดเป็นสายพันธุ์เดียวกัน (C57BL/6) เพื่อลดปัญหาการปฏิเสธอวัยวะ

หลังผ่านไป 4 ถึง 6 เดือน ทีมวิจัยเก็บตัวอย่างเนื้อเยื่อมาวิเคราะห์ ผลที่ได้คืออายุทางชีวภาพของหัวใจที่ปลูกถ่ายขยับเข้าหาอายุของผู้รับ หัวใจอายุน้อยในหนูสูงวัยถูกประเมินว่าแก่กว่าอายุจริงของหัวใจดวงนั้น ส่วนหัวใจอายุมากในหนูอายุน้อยถูกประเมินว่าอ่อนเยาว์กว่าอายุจริง

ที่น่าสนใจคือผลเกิดขึ้นทางเดียว หัวใจเดิม ตับ และเลือดของหนูผู้รับไม่ได้เปลี่ยนไปอย่างมีนัยสำคัญ Jesse อธิบายกับ Nautilus ว่าหนูอายุน้อยที่ได้หัวใจแก่ไปไม่ได้แก่ตามหัวใจดวงนั้น หมายความว่า 'ร่างกายเป็นฝ่ายกำหนดอายุให้อวัยวะ' ไม่ใช่อวัยวะเป็นฝ่ายเปลี่ยนร่างกาย

เมื่อดูการแสดงออกของยีนด้วยการหาลำดับอาร์เอ็นเอ (RNA Sequencing) ทีมวิจัยพบว่ากลุ่มยีนที่เกี่ยวกับไมโทคอนเดรีย (Mitochondria) หรือโรงผลิตพลังงานของเซลล์ เปลี่ยนแปลงชัดที่สุด ยีนกลุ่มนี้ทำงานลดลงในหัวใจอายุน้อยที่อยู่ในร่างสูงวัย และทำงานเพิ่มขึ้นในหัวใจอายุมากที่อยู่ในร่างอายุน้อย ซึ่งสำคัญมากกับหัวใจที่ต้องใช้พลังงานสูงตลอดเวลา

2. ผลที่สอดคล้องกับการทดลองเชื่อมระบบเลือด

ผลนี้ต่อยอดจากงานก่อนหน้าของห้องแล็บเดียวกันที่นำโดย Vadim Gladyshev เรื่องการเชื่อมสิ่งมีชีวิตสองตัวเข้าด้วยกันทางศัลยกรรมให้ใช้ระบบไหลเวียนเลือดร่วมกัน หรือพาราไบโอซิส (Parabiosis) งานวิจัยปี 2023 ใน Nature Aging พบว่าหนูสูงวัยที่เชื่อมกับหนูอายุน้อยมีอายุขัยเฉลี่ยยาวขึ้นราว 6 สัปดาห์ และอายุทางชีวภาพของเลือดกับตับลดลง ส่วนงานใน Cell Metabolism ปีเดียวกัน พบว่าเลือดของหนูสูงวัยทำให้อายุทางชีวภาพของหนูอายุน้อยเพิ่มขึ้น และกลับคืนเมื่อแยกออกจากกัน

ความต่างของงานใหม่คือไม่ต้องเชื่อมสองร่างเข้าด้วยกัน แต่ย้ายอวัยวะทั้งดวงไปอยู่ในสภาพแวดล้อมใหม่ ซึ่งใกล้เคียงกับสิ่งที่เกิดขึ้นในการผ่าตัดจริง Jesse ระบุว่ายังไม่พบปัจจัยตัวใดตัวหนึ่งในเลือดที่เป็นตัวการ และมองว่าน่าจะเป็นผลรวมของสภาพแวดล้อมระดับโมเลกุลทั้งหมดในร่างผู้รับ

3. หัวใจมนุษย์ 11 เคสที่อายุห่างกันมาก

ขั้นต่อมา ทีมวิจัยย้อนไปดูข้อมูลการปลูกถ่ายหัวใจที่ Brigham and Women's Hospital ช่วงปี 2002 ถึง 2022 จำนวน 407 ราย แล้วคัดผู้ป่วย 11 รายที่อายุของผู้บริจาคกับผู้รับห่างกันมาก และยังมีชิ้นเนื้อหัวใจเก็บไว้ในคลังพยาธิวิทยาให้ตรวจเมทิลเลชันได้ แบ่งเป็นหัวใจอายุมากในผู้รับที่อายุน้อยกว่า 5 ราย (อายุห่างกันสูงสุด 24 ปี) และหัวใจอายุน้อยในผู้รับที่อายุมากกว่า 6 ราย (อายุห่างกันสูงสุด 50 ปี)

ผลออกมาแบบเดียวกับในหนู หัวใจที่ปลูกถ่ายมีอายุทางชีวภาพสัมพันธ์กับอายุของผู้รับ นาฬิกา 2 ใน 3 ตัวพบความต่างระหว่างสองกลุ่มอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ส่วนตัวที่ 3 ชี้ไปทางเดียวกันแต่ยังไม่ถึงเกณฑ์นัยสำคัญ

Jesse บอกกับ Nature ว่า 'เราเจอผลแบบเดียวกับที่เห็นในหนูทุกประการ'

อะไรปรับตามร่างใหม่ได้ และอะไรที่ย้อนกลับไม่ได้

ทีมวิจัยยังเปิดดูเวชระเบียนอิเล็กทรอนิกส์ของผู้รับหัวใจหลายร้อยรายที่ 1 ปีหลังผ่าตัด ทั้งผลคลื่นไฟฟ้าหัวใจ (317 ราย) ผลอัลตราซาวด์หัวใจ (ราว 270 ถึง 310 ราย) และผลทดสอบสมรรถภาพหัวใจและปอดขณะออกกำลังกาย (ราว 150 ถึง 160 ราย) เพื่อดูว่าหัวใจทำงานสอดคล้องกับอายุของใคร

หลังปรับปัจจัยอายุผู้บริจาคและเพศของผู้รับแล้ว อัตราการเต้นของหัวใจ ความหนาของผนังหัวใจห้องล่างซ้ายด้านหลัง และสมรรถภาพการออกกำลังกายสัมพันธ์กับอายุของผู้รับมากกว่าอายุของผู้บริจาค โดยเฉพาะอัตราการใช้ออกซิเจนสูงสุด (VO2 Max) ที่ต่ำกว่าในผู้รับสูงวัยไม่ว่าหัวใจจะมาจากผู้บริจาคอายุเท่าไร แต่ตัวชี้วัดบางตัวอย่างสัดส่วนเลือดที่หัวใจบีบออกต่อครั้ง (Ejection Fraction) ไม่พบความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญ

Jesse อธิบายว่าตัวชี้วัดการทำงานบางส่วนเป็นไปตามที่คาด คือหัวใจอายุมากในร่างที่อายุน้อยทำงานเหมือนหัวใจที่อายุน้อยกว่า และในทางกลับกันด้วย แต่ไม่ใช่ทุกตัว พร้อมสรุปว่า 'บางอย่างอาจย้อนกลับไม่ได้จริง ๆ'

ในบทสัมภาษณ์กับ Nautilus โดย Jesse ยกตัวอย่างความเสียหายระดับโมเลกุลบางชนิด เช่นกรดอะมิโนซิสเทอีน (Cysteine) ในโปรตีนที่ถูกออกซิไดซ์อย่างหนัก ซึ่งซ่อมไม่ได้และต้องรอให้ร่างกายสร้างโปรตีนใหม่มาแทนทั้งตัว ความเสียหายบางส่วนจึงย้อนกลับได้ แต่บางส่วนติดตัวอวัยวะไปถาวร

ความหวังของการขยายกลุ่มผู้บริจาค และข้อจำกัด

ทีมวิจัยเสนอว่าการจัดสรรหัวใจที่มีจำกัดอาจทำได้มีประสิทธิภาพขึ้น หากจับคู่หัวใจจากผู้บริจาคอายุมากกับผู้รับที่อายุน้อยกว่า เพราะร่างของผู้รับอาจช่วยลดอายุทางชีวภาพของหัวใจลงได้ แต่ Jesse ย้ำกับ Scientific American ว่ายังต้องทำงานอีกมากก่อนจะเปลี่ยนระบบการรับบริจาคจริง

ในงานวิจัยเอง ทีมวิจัยระบุข้อจำกัดไว้หลายข้อ ข้อแรกคือการปลูกถ่ายหัวใจดวงที่สองในหนูไม่เหมือนการผ่าตัดในคนที่ถอดหัวใจเดิมออกแล้วใส่ดวงใหม่แทน ข้อที่สองคือหนูสายพันธุ์เดียวกันไม่เกิดปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันต่อต้านอวัยวะแบบที่เกิดในผู้ป่วยจริง ข้อที่สามคือตัวอย่างในมนุษย์มีเพียง 11 ราย และเป็นชิ้นเนื้อเก่าที่ผ่านการตรึงสภาพและฝังในพาราฟิน ซึ่งไม่เหมาะกับการตรวจเมทิลเลชันนัก

อีกประเด็นสำคัญคืออายุทางชีวภาพยังไม่ได้บอกผลระยะยาว เช่นภาวะหลอดเลือดหัวใจตีบในหัวใจที่ปลูกถ่าย (Cardiac Allograft Vasculopathy) หรืออัตราการรอดชีวิต ซึ่งทีมวิจัยมองว่าน่าจะขึ้นกับโครงสร้างของหัวใจและระบบภูมิคุ้มกันเป็นหลัก ทีมวิจัยยังคาดว่าผลนี้น่าจะใช้ได้กับการปลูกถ่ายอวัยวะอื่นด้วย แต่ต้องมีงานวิจัยมายืนยัน

นักวิจัยภายนอกบางส่วนก็ยังระมัดระวัง 

Michael Sagner จาก King's College London ให้ความเห็นกับ Scientific American ว่าเครื่องมือวัดอายุทางชีวภาพที่มีอยู่ยังอยู่ในขั้นทดลอง และยังไม่ได้สะท้อนอายุทางชีวภาพที่แท้จริงเสมอไป

งานวิจัยนี้ยังเป็นฉบับร่างที่รอการตรวจทานโดยผู้ทรงคุณวุฒิ คำถามถัดไปที่ Jesse ตั้งไว้คือ หากร่างกายเป็นตัวกำหนดอายุของอวัยวะได้ขนาดนี้ การรักษาเพื่อชะลอวัยที่มุ่งไปที่อวัยวะใดอวัยวะหนึ่งจะแรงพอจะสู้กับผลของร่างกายได้หรือไม่ หรือผลของการรักษาจะถูกดึงกลับไปตามอายุของร่างอยู่ดี

ที่มา: Nature, bioRxiv, Nautilus, Scientific American, Lifespan.io, Nature Aging, Brigham and Women's Hospital